‘Tobias was goed toen ik wegreed, slecht toen ik terug was.’ Het is de herfstvakantie van 2017, als vader Reitse in Zuid-Frankrijk zit en zoon Tobias en dochter Novalinde traditiegetrouw met opa en oma op vakantie zijn. Tijdens het videogesprek ziet Reitse al dat er iets niet goed is, Tobias geeft het zelf ook aan. De motoriek hapert, hij kwijlt zelfs een beetje. Reitse rijdt plankgas terug, naar het ziekenhuis in Zwolle. Zijn vrouw Evelien hoeft niets te zeggen om te laten blijken dat het niet goed is. De diagnose: een tumor op de hersenstam, een diffuus intrinsiek ponsglioom – of DIPG – zoals medici het noemen. De kans op genezing: 0 procent.
Het onvermijdelijke
DIPG is een zeldzame vorm van hersenkanker. Tien kinderen en tien volwassenen in Nederland krijgen jaarlijks de diagnose. Tobias Sybesma was in 2017 een van hen. Al snel kwam de familie Sybesma in contact met kinderoncoloog Dannis van Vuurden, toen werkzaam bij het VUmc, die een plek had in een behandelstudie. ‘Bij DIPG zit de tumor in de zogeheten pons, de brug tussen de hersenen en het ruggenmerg die onder andere de hartslag, ademhaling en slikfuncties aanstuurt’, legt hij uit. ‘De tumor is diffuus en daardoor dusdanig vervlochten met de hersenstam dat het totaal niet operabel is. Het enige wat we hebben is medicatie – bestraling. Dat kan de groei van de tumorcellen tijdelijk tot stilstand brengen, totdat uiteindelijk het onvermijdelijke gebeurt.’
Omdat de behandeling in eerste instantie niet aansloeg, vreesde de familie Sybesma dat Tobias zijn twaalfde verjaardag niet zou halen. Vader Reitse begon sindsdien bonusdagen bij te houden. Tot inderdaad het onvermijdelijke gebeurde. Na 248 bonusdagen overleed Tobias Sybesma op 31 juli 2018. Twee dagen na zijn overlijden startte vader Reitse de Tobias Sybesma Foundation. De droom: een behandeling tegen hersenstamkanker vinden. Omdat Tobias profvolleyballer wilde worden, vond een benefietwedstrijd plaats. De coach van Twente ’05 attendeerde Sybesma op UT-hoogleraar Albert van den Berg, die wellicht kon helpen. Die haakte op zijn beurt Loes Segerink aan, die de expertise van collega’s Andries van der Meer en Kerensa Broersen inschakelde.
Oranje vloeren en een barrière
Zo ontstond in november 2019 een bijzondere driehoekssamenwerking: de vader die zijn zoontje verloor aan de ziekte, kinderoncoloog Van Vuurden die dagelijks aan het ziekenhuisbed staat en de drie Twentse wetenschappers. Hun gezamenlijke doel sindsdien: die onbehandelbare ziekte behandelbaar proberen te maken. Hoe moeizaam de weg daarnaartoe is, vertellen ze in het Prinses Máxima Centrum in Utrecht, het grootste kinderkankercentrum van Europa en de plek waar Van Vuurden inmiddels al enkele jaren werkzaam is. Een lichte plek met feloranje vloeren, waar je omgeven bent door teddyberen en kleurplaten. En een plek waar een lach en een traan nooit ver van elkaar verwijderd zijn.
‘Het zit niet alleen in hoe verweven en verspreid de tumor is ten opzichte van de hersenstam’, licht Broersen de complexiteit van de ziekte toe. ‘Wat het extra moeilijk maakt, is dat iemands immuunsysteem niet reageert op deze variant. Dat gebeurt bij andere vormen van kanker wel; alsof je een splinter in je vinger hebt, waarbij het weefsel eromheen gaat ontsteken. Bij deze tumorcellen ligt het afweersysteem echter stil. We begrijpen nog niet goed waarom.’ En dan is er nog de bloed-hersenbarrière, vult Van der Meer aan. ‘De bloedvaten in de hersenen zijn uniek en er zit letterlijk een barrière tussen de vaten in de hersenen en de andere bloedvaten in je lichaam. De barrière voorkomt in feite dat slechte stoffen je hersenen bereiken, maar ze voorkomen evengoed dat de stoffen uit een pil of infuus in de hersenen terechtkomen.’
'Stamcellen kunnen we zelfs uit de urine van de patiënten halen'
Patiënt op een chip
De UT-onderzoekers zoeken de mogelijke oplossing in het gebruik van organ-on-a-chip-technologie. ‘De eerdere methode was dat je een plaat had met gaatjes erin, met daarin tumorcellen. Door er vervolgens een bepaalde concentratie van een medicijn in te doen, kon je kijken of de tumorcellen zouden doodgaan’, schetst Broersen. Hoe anders werkt het met organs-on-chips. ‘De hersenen werken veel dynamischer dan een plaat met gaatjes erin. Die werking kunnen we wel goed in een microfluïdische omgeving nabootsen. Zo bouwen we met behulp van stamcellen mini-breinen en mini-tumoren, waarmee we de daadwerkelijke situatie zo dicht mogelijk kunnen benaderen. Die stamcellen kunnen we zelfs uit de urine van de patiënten halen, volledig non-invasief dus.’ Het is een benadering die Van Vuurden toejuicht. ‘De oude methode, die plaat met gaatjes, heeft zijn waarde. Maar ik dacht ook: er moet iets beters zijn. Er zat een te grote kloof tussen zo’n proefopstelling en een patiënt in bed een paar deuren verderop. Met de organs-on-chips kunnen we de realiteit veel beter benaderen; een medicijn moet niet alleen effectief zijn tegen een tumor, het moet ook de omliggende gezonde cellen buiten schot houden, de zogeheten therapeutische index. Daarin helpt het ontzettend dat we nu als het ware een patiënt op een chip hebben.’
De onderzoekers kregen de hulp van promovendus Job Komen. ‘Hij ontwikkelde zogeheten farmacokinetische modellen, om in de chips na te bootsen hoe verschillende soorten medicatie voorbij de bloed-hersenbarrière kan komen en een tumorcel kan doden’, legt Van der Meer uit. En de eerste resultaten bleken veelbelovend. ‘Zelfs de enorm lage medicijnconcentraties die in de menselijke hersenen terecht kunnen komen, bleken soms genoeg om bepaalde DIPG-tumorcellen in de chips te doden. Die observatie geeft ons vertrouwen in de mogelijke werkzaamheid van zo’n stof in de patiënt.’ Bouwend op dit eerste succes willen de onderzoekers de technologie nu verder ontwikkelen: ‘Dat is nog een extra voordeel van deze methodiek met de microfluïdische chips: je kan gigantisch opschalen in je testcapaciteit. Zo kunnen we ineens duizend verschillende behandelingen testen.’
'In dit project is iedereen aan boord om te helpen, niet om die publicatie in Nature'
Constante confrontatie
Het werk van de promovendus kreeg recentelijk een nieuwe impuls; Segerink en Van Vuurden kregen een subsidie van KWF Kankerbestrijding. ‘Om tijdens een bestralingsbehandeling met behulp van ultrageluid te proberen de bloed-hersenbarrière te passeren’, legt Segerink uit. ‘Daarbij krijgen we ook hulp vanuit UT-spin-off Demcon. Wat ooit begon met Reitse die bij ons binnen kwam lopen, krijgt hiermee sowieso een vervolg van minimaal vier jaar.’
Het is een onorthodox samenwerkingsverband, al helemaal vergeleken met hoe de meeste wetenschappelijke consortia zich vormen. En dat is precies de kracht, zeggen de betrokkenen. ‘Veel van de eer gaat absoluut naar Reitse, hij is met recht onze vuurmaker’, stelt Broersen. ‘Bovendien, de essentie van wetenschapper zijn, is dat je de vrijheid hebt om een bepaalde nieuwsgierigheid na te jagen’, zegt Van der Meer. ‘De sterke betrokkenheid van een ouder, dat zorgt dat we constant geconfronteerd worden met waar we het voor doen’, vult Van Vuurden aan. ‘Dat merk ik hier ook altijd in dit ziekenhuis, die purpose om kinderen die ziek zijn beter te maken. Die wordt gevoeld door iedereen, van portier tot professor. Ook in dit project is iedereen aan boord om te helpen, niet om het egoïsme of die publicatie in Nature.’
'Ik ben niet meer te redden, maar ik hoop dat niemand meer na mij komt'
Hoop
Ook al is er een vlam aangewakkerd die niet zomaar uitdooft, de weg naar een mogelijke behandelmethode is nog even lang als ingewikkeld, zeggen ze. ‘Ik ben niet meer te redden, maar ik hoop dat niemand meer na mij komt.’ Het is een citaat van Tobias dat pontificaal op de website van de stichting staat. ‘Iedereen begrijpt natuurlijk dat dat niet is gelukt’, zegt Sybesma met een grimas. ‘Maar we moeten ergens beginnen. En idealiter wil je dat iemand het lef heeft om een smak geld neer te leggen, zodat we niet afhankelijk zijn van het subsidiecircuit’, vult Segerink aan. ‘Het moet te doen zijn om een behandeling te vinden’, zegt Van Vuurden. ‘Als mensheid zijn we altijd in staat geweest om problemen op te lossen met onze innovatie en technologie. Waarom zou dat niet voor hersenstamkanker gelden?’
Wat daarbij nog meer nodig is dan geld, is energie, kennis en een kritische massa aan experts die hun steentje willen bijdragen aan een oplossing. Hoop in plaats van een verkapt doodsvonnis. ‘Tobias had daar zelf ook zijn gedachten over. Over hoe er een game gemaakt kon worden, waarin iedereen samen puzzelend tot een genezing zou komen.’ En hoop is er altijd, beklemtoont Van Vuurden. ‘Ik ga altijd uit van hoop, in elk slechtnieuwsgesprek. Het is nooit: dit is het en je gaat dood. Je weet niet wat de dag van morgen brengt.’ Dat herkent Sybesma. ‘We leefden van dag tot dag, van minuut tot minuut. Er zijn genoeg momenten geweest na de diagnose dat we intens gelukkig waren. In de kleine momentjes, bijvoorbeeld als de kat onder zijn deken kroop. Tien minuten later konden we met het alarmnummer aan de lijn hangen. We waren koning in het leven in het moment. En de hoop, die hebben we nooit opgegeven.’
